Wiskott-Aldrichhov sindrom (WAS) je edinstven med boleznimi imunske pomanjkljivosti. To je zelo redka, resna in potencialno življenjsko nevarna motnja, ki skoraj vedno prizadene fante..
Zaradi tega ima otrok slabo delujoč imunski sistem - telesni "obrambni center" proti bolezni - in težave pri tvorbi trombocitov. Poleg tega, da so dovzetni za okužbe, obstajajo tudi težave z nenormalno krvavitvijo. To je posledica nenavadno majhnih nefunkcionalnih trombocitov..
Za ljudi z WAS to vodi do edinstvenih težav, ki jih pri drugih motnjah imunske pomanjkljivosti običajno ne opazimo. Obstajajo blažje oblike bolezni, ki imajo nekatere, vendar ne vse običajne simptome, kar povzroči zamude pri postavitvi pravilne diagnoze.
Wiskott-Aldrichov sindrom je leta 1937 prvič opisal doktor Alfred Wiskott, nemški pediater, ki je tri brate identificiral s trombocitopenijo, krvavo drisko, kožnim izpuščajem (ekcemom) in ponavljajočimi se ušesnimi težavami. Vsi trije so umrli v zgodnji mladosti.
Presenetljivo je, da njihove sestre niso imele nobenih simptomov..
Sedemnajst let pozneje je ameriški pediater dr. Robert Aldrich po študiju velike nizozemske družine šestih generacij s fanti, ki je imel simptome, ki jih je opisal Wiskott, lahko razjasnil, da se bolezen prenaša iz roda v rod na recesijski način, povezan z X. Leta 1994 so odkrili gen, ki je pokvarjen.
Ker je sindrom Wiskott-Aldrich genetska motnja (ki jo povzroči napaka v genih), je vedno prisoten pri rojstvu. (Simptomi se lahko pojavijo najpozneje v zgodnjem otroštvu).
Za klasično obliko WAS so značilne tri glavne klinične značilnosti:
Poleg glavne triade simptomov obstaja večje tveganje za razvoj hude avtoimunske bolezni, malignih novotvorb (raka), zlasti limfoma, levkemije.
WAS je redka genetska imunska pomanjkljivost, ki otežuje ustvarjanje kostnega mozga.
Ko ima otrok sindrom Wiskott-Aldrich:
Običajno se pri otrocih z trombocitopenijo, povezanimi z X, razvije blage modrice. Drugih, resnejših zapletov ne doživijo..
Trombocitopenija je pogosta značilnost ljudi z WAS. Poleg tega, da se jih je število zmanjšalo, so same majhne in nefunkcionalne. Zaradi tega tisti, ki so trpeli zaradi Wiskott-Aldrichovega sindroma, krvavijo brez težav, tudi če niso poškodovani. Krvavitve pod kožo povzročijo modrikasto-rdeče lise, imenovane petehije, ki so večje in bolj podobne modricam.
Prizadeti fantje imajo lahko krvaveče dlesni in dolgotrajne krvavitve iz nosu. Cerebralna krvavitev je nevaren zaplet in nekateri zdravniki priporočajo dojenčke z zelo nizkim številom trombocitov (glejte Okužbe
Imunodeficienca povzroči pomembno nenormalnost v funkciji B-, T-limfocitov. Okužbe so pogoste v klasični obliki WAS. To so bolezni zgornjih in spodnjih dihal, kot so bolezni ušesa, sinusov, pljučnica..
Manj pogosti so resnejši denimo sepsa ("zastrupitev krvi"), meningitis, hude virusne okužbe.
Včasih ljudje s klasično obliko razvijejo pljučnico, ki jo povzroči gliva (pneumocystis jiroveci carinii). Koža se lahko okuži z bakterijami, kot je stafilokok, kjer se praska ekcem.
Poleg tega je pogosta virusna okužba kože, imenovana molluscum contagiosum. Cepljenja za preprečevanje okužb so neučinkovita, ker se bolniki na normalna zaščitna protitelesa ne odzovejo na cepiva.
Ekcemski izpuščaj je pogost v klasičnem Wiskott-Aldrichu. Pri dojenčkih se ekcem pojavi na obrazu ali lasišču. Lahko je videti kot hud plenicni izpuščaj ali bolj splošen.
Pri starejših dečkih je ekcem pogosto omejen na gube kože okoli sprednjega dela komolcev, za koleni, za ušesi in okoli zapestja. Ker ekcem zelo srbi, dojenčki pogosto praskajo, dokler ne krvavijo, niti med spanjem.
Ta območja, kjer se kožna pregrada razbije, služijo kot vstopne točke za bakterije, ki na koži poškodujejo, pretok krvi.
Izraz avtoimunost opisuje situacijo, ko telesni lastni imunski sistem napada celice ali organe v telesu. Klinične težave, ki jih povzroča avtoimunost, prizadenejo skoraj polovico vseh bolnikov.
Med najpogostejšimi avtoimunskimi manifestacijami je uničenje celic z avtoreaktivnimi protitelesi, ki jih ustvari imunski sistem. Uničenje rdečih krvnih celic imenujemo hemolitična anemija, uničenje trombocitov pa idiopatska trombocitopenična purpura (ITP). ITP poslabša že tako nizko število.
Druga pogosta avtoimunska motnja je vrsta vnetja krvnih žil (vaskulitis), ki povzroča vročino in kožne izpuščaje na okončinah.
Včasih vaskulitis prizadene mišice, srce, možgane in druge notranje organe.
Nekateri imajo pogostejšo motnjo, pri kateri se pojavi vročina v odsotnosti bolezni, ki jo spremljajo otekli sklepi, vnete limfne žleze, vnetje ledvic in prebavni simptomi, kot je driska.
Vsak od teh avtoimunskih simptomov lahko traja le nekaj dni ali se pojavlja v valovih več let, ki jih je težko zdraviti.
Ljudje z Wiskott-Aldrichovim sindromom imajo v primerjavi z običajnimi ljudmi povečano tveganje za maligne novotvorbe (rak). Na splošno je bilo ocenjeno, da 15-20% razvije maligne tumorje..
Limfomi ali levkemije, ki izhajajo iz limfocitov B, so najpogostejši pri limfomu, ki ni Hodgkins, in predstavljajo večino primerov. Maligne novotvorbe se pojavijo pri majhnih otrocih.
Klinična slika Wiskott-Aldrichovega sindroma je različna. Nekateri imajo vse tri klasične manifestacije, vključno z nizkim številom trombocitov, imunsko pomanjkljivostjo in ekcemom. Drugi imajo le nizko število trombocitov.
Diagnoza Wiskott-Aldrichovega sindroma (WAS) običajno temelji na:
Prenatalno testiranje razkrije mutacijo v genu, odgovornem za WAS.
Na diagnozo Wiskott-Aldrich (WAS) je treba sumiti pri vsakem fantu z nenavadnimi krvavitvami in modricami, prirojeno trombocitopenijo ali zgodnjim pojavom. Značilne nepravilnosti trombocitov, vključno z majhnim številom in majhnostjo, so skoraj vedno prisotne v popkovnični krvi novorojenčkov.
Imunske težave se pri otrocih in starejših otrocih začnejo kazati, ko so okužbe pogoste. Ocena imunskega sistema kaže, da se pacienti ne odzivajo na protitelesa na nekatere vrste cepiv, zlasti na tiste, ki vsebujejo polisaharide ali kompleksne sladkorje, kot je cepivo proti Streptococcus pneumoniae (Pneumovax).
Ravni IgE so povišane in funkcija T-limfocitov je nenormalna.
Dokončno diagnozo Wiskott-Aldrichovega sindroma dosežemo s sekvenciranjem gena WAS za prepoznavanje mutacije.
WAS povzročajo mutacije (ali spremembe) gena WAS, ki proizvaja protein Wiskott-Aldrich Syndrome (WASp). Gen WAS je nameščen na kratkem kraku X kromosoma, zato se bolezen podeduje na X-vezan recesivni način.
To pomeni, da se bolezen razvije pri dečkih, njihovih materah, sestrah, brez simptomov. Zaradi X-vezanega recesivnega dedovanja imajo fantje z Wiskott-Aldrichovim sindromom lahko sestre, ki imajo to bolezen.
Ocenjuje se, da približno ena tretjina ni mogoče določiti družinske anamneze, ampak so posledica novih genskih mutacij med spočetjem. Identifikacija genske mutacije pomaga imunologom napovedati, kako resni bi lahko bili simptomi.
Na splošno, če mutacija popolnoma ovira sposobnost gena, da proizvaja beljakovine, se razvije klasična, huda oblika WAS..
V nasprotnem primeru, če je majhna količina mutiranih beljakovin, pride do blage oblike motnje. Mutacija omogoča identifikacijo žensk v družini, ki nosijo mutirano kopijo gena. Prenatalno diagnostiko DNA izvedite z amniocentezo ali vzorčenjem horionskega vilusa.
Ker imajo ljudje z WAS nenormalno funkcijo limfocitov T in B, ne smejo prejemati virusnih cepiv, saj obstaja verjetnost, da bo cepilni sev virusa povzročil bolezen.
Zaplete zaradi okužbe z noricami preprečimo z zgodnjim zdravljenjem po izpostavitvi protivirusnim zdravilom, nadomestnemu zdravljenju z visokim odmerkom imunoglobulina ali Varicella Zoster Immun Globulin (VZIG). Druga "neživa" cepljenja je mogoče varno dati.
Nekatera od standardnih cepljenj so varna za otroke z WAS. Ker so cepiva živi virusi, predstavljajo previsoko tveganje okužbe, da bi bilo varno za otroka z oslabljenim imunskim sistemom.
Vendar so vrste mrtvih cepiv (pnevmokok, hemofilija, meningokok) varne in lahko pomagajo pri preprečevanju hudih bakterijskih okužb.
Ker imajo ljudje s Wiskott-Aldrichovim sindromom nenormalne odzive na cepiva protitelesa in invazivne organizme, se večina zdravi profilaktično z imunoglobulinskimi infuzijami, da prepreči okužbe.
Zaradi nagnjenosti krvavitve v WAS večina zdravnikov predpiše intravensko imunoglobulinsko (IVIG) zdravljenje namesto injekcij subkutanega imunoglobulina (SCIG) zaradi pomislekov, da lahko injekcije SCIG povzročijo krvavitev.
Bolniki, ki so imeli splenektomijo, so še posebej dovzetni za hitre in hude okužbe bakterijskega krvnega obtoka, zato je še posebej pomembno nadomestno zdravljenje z imunoglobulinom v kombinaciji s profilaktičnimi antibiotiki.
V primeru prisotnosti simptomov okužbe je za določitev najučinkovitejšega protimikrobnega zdravljenja potrebno skrbno iskanje bakterijskih, virusnih, glivičnih okužb..
Transfuzije trombocitov se običajno ne uporabljajo profilaktično v WAS za povečanje števila trombocitov. Vendar se uporablja v primerih aktivne krvavitve ali travme, da se stabilizira, prepreči poškodbe organov.
Transfuzija je na primer indicirana, kadar resna krvavitev ni nadzorovana z rutinskimi ukrepi. Cerebralne krvavitve potrebujejo takojšnjo transfuzijo trombocitov, da poskušajo ustaviti postopek. Zaradi povečane izgube krvi je anemija zaradi pomanjkanja železa pogosta in zahteva dodatek železa.
Vranica je organ v trebuhu, ki služi kot "filter" za kri. V vranici so pogosto ujeti nenormalni trombociti, prevlečeni z avtoantiteli. To je lahko resen problem. Kirurška odstranitev vranice (splenektomija) se izvaja kot poskus popravljanja trombocitopenije in v mnogih primerih izboljša trombocitopenijo..
Izboljša tudi sposobnost nadomestnega imunoglobulina z visokim odmerkom za povečanje števila trombocitov. Ker vranica filtrira bakterije, splenektomija močno poveča dovzetnost za krvne lezije (sepso), meningitis, ki ga povzročajo inkapsulirane bakterije, na primer Streptococcus pneumonae, hemofilna gripa.
Če vranice ni, te bolezni hitro postanejo smrtne, zato je izredno pomembno, da bolniki vse življenje redno prejemajo preventivne antibiotike, imunoglobulinsko nadomestno zdravljenje.
Splenektomija ne pozdravi drugih simptomov WAS in jo je treba uporabiti le za zatiranje posebej hude trombocitopenije.
Ekcem v WAS je lahko hud in zahteva stalno nego. Če je znano, da alergije na hrano poslabšajo ekcem, si je treba prizadevati za njegovo odstranitev iz prehrane. Prekomerno kopanje kožo izsuši, poslabša ekcem.
Pomaga nanašati vlažilno kremo po kopanju, večkrat na dan, na suho kožo / ekcem. Losjoni, ki vsebujejo alkohol, se je treba izogibati. Steroidna mazila se uporabljajo za zatiranje vnetja na območjih, ki so močno prizadeta.
Fluoridiranih steroidnih mazil nikoli ne smete uporabljati na obrazu zaradi nevarnosti tanjšanja kože.
Pri avtoimunskih zapletih bo morda potrebno zdravljenje z zdravili, ki še dodatno zavirajo imunski sistem. Pogosto so v pomoč sistemski steroidi (prednizon). Ker je dolgotrajna uporaba steroidov povezana s številnimi neželenimi stranskimi učinki, je treba odmerek zmanjšati na najnižjo raven, potrebno za zatiranje simptomov.
V nekaterih primerih je zdravljenje imunoglobulina z visokimi odmerki koristno pri zdravljenju avtoimunske bolezni.
Do nedavnega je bilo edino stalno zdravilo za WAS presaditev kostnega mozga, periferne ali matične celice iz popkovnične krvi. Prizadet Wiskott-Aldrichham ima preostale funkcije T-limfocitov in NK-celic, kljub prisotnosti imunske pomanjkljivosti pa lahko to povzroči zavrnitev presajenih celic darovalk.
Če želite to preprečiti, morate pred injiciranjem celic darovalca opraviti "kondicioniranje" ali zdravljenje z zdravili za kemoterapijo ali sevanjem celega telesa, da uničite lastne imunske celice..
Za katero koli presaditev obstajajo štiri možne vrste darovalca:
Rezultati uporabe kostnega mozga darovalca, identičnega HLA, so odlični, splošna stopnja uspeha (zdravljenje) pa se je približala 90%.
Zelo uspešne so bile tudi presaditve, ki uporabljajo v celoti ali delno ujemajo matične celice iz popkovnične krvi. Nasprotno pa je celična presaditev od haploidentičnega (pol ujemajočega) darovalca uspešna le v 50% primerov..
Po presaditvi večina bolnikov dlje časa ostane na imunosupresivih, da zmanjša tveganje za nastanek GVHD.
Vsak otrok z Wiskott-Aldrich-ovim sindromom ne bo imel koristi od presaditve matičnih celic. Možnosti za uspeh so odvisne od:
Genska terapija je pristop, pri katerem se običajna kopija gena WAS z virusom dostavi v lastne celice kostnega mozga. Krvne celice iz kostnega mozga pretvorijo normalen protein WASp.
Ko se vaše celice spreminjajo, ni tveganja za zavrnitev, kot po presaditvi kostnega mozga.
Glavno tveganje genske terapije je, da virus lahko vstavi kopijo DNK v enega od bolnikovih kromosomov in povzroči nenormalno proizvodnjo enega ali več beljakovin, ki povzročajo raka..
Trenutno potekajo raziskave za testiranje novih virusov genske terapije, ki so varnejši. Začetni uspeh genske terapije WAS je zelo spodbuden.
Dolgoročna prognoza je bila slaba. Pred tridesetimi leti je Wiskott-Aldrich veljal za usodno motnjo z življenjsko dobo od dveh do treh let. Čeprav WAS ostaja resna bolezen s potencialno življenjsko nevarnimi krvavitvami, nalezljivi zapleti, imunoglobulin, antibiotiki, vzdrževalna zdravila znatno podaljšajo življenje.
Pred uporabo presaditve matičnih celic jih je po adolescenci le malo preživelo, večina je doživela zaplete, onkologijo.
Mediana preživetja v skupini bolnikov, rojenih po letu 1964, je bila 6,5 let, čeprav se je stopnja preživetja sčasoma še povečevala.
Zdaj se je napoved bistveno izboljšala. Srednje preživetje pri 25 letih pri bolnikih, ki so opravili splenektomijo, je daljše za tiste, ki so bili uspešno presadili kostni mozeg.
Uspeh vseh kategorij presaditve matičnih celic (HLA-identična, ujemajoča se, nepovezana, popkovnična kri) še naprej raste. Po presaditvi je stopnja preživetja približno 90%.
Izobražite ljudi o delovanju imunskega sistema, pa tudi o znakih in simptomih, ki zahtevajo takojšnjo zdravniško pomoč.
Potrebno je posvetovanje o ustreznem omejevanju dejavnosti. Glede na resnost trombocitopenije (npr. Lahko so navedena zaščitna pokrivala).
Naučite jih splošne nege kože, hidracije med zdravljenjem ekcema.
Ženske, ki so nosilke Wiskott-Aldrichovega sindroma, potrebujejo genetsko svetovanje, prenatalno diagnozo.
Wiskott-Aldrichov sindrom je motnja, za katero je značilno disfunkcija imunskega sistema (imunska pomanjkljivost) in zmanjšana sposobnost tvorbe krvnih strdkov. Medicinska literatura opisuje to bolezen kot imunsko pomanjkanje s trombocitopenijo in ekcemom..
Ta bolezen prizadene predvsem moške. Ljudje z Wiskott-Aldrichovim sindromom imajo mikrotrombocitopenijo, ki se kaže v zmanjšanju števila in velikosti krvnih celic, ki sodelujejo v postopku strjevanja, te krvne celice imenujemo trombociti. Ta nenormalnost trombocitov, ki je običajno prisotna pri osebi od rojstva, lahko po manjših poškodbah povzroči blago "modrico" kože in občasno podaljšano krvavitev..
Wiskott-Aldrichov sindrom povzroči, da več vrst belih krvnih celic, ki so del imunskega sistema, delujejo nenormalno ali postanejo popolnoma nefunkcionalne. Ta postopek vodi do povečanega tveganja za nekatere imunske in vnetne motnje. Mnogi ljudje s tem stanjem trpijo zaradi ekcema, vnetnega stanja kože, za katerega so značilne nenormalne rdeče lise in vztrajno draženje kože. Bolniki imajo tudi povečano dovzetnost za okužbe različnih vrst..
Ljudje z Wiskott-Aldrichovim sindromom imajo večje tveganje za razvoj avtoimunskih bolezni, ki se pojavijo, ko imunski sistem ne deluje in telo napade lastne notranje organe ali tkiva. Obstaja tudi velika možnost za razvoj nekaterih vrst raka, na primer raka celic imunskega sistema - limfoma in ne-Hodgkinovega limfoma.
Wiskott-Aldrichhov sindrom (WAS) je bolezen, pri kateri je pomanjkanje imunoglobulina M (IgM) običajno prisotno. S tako pomanjkljivostjo se vedno razvijejo vztrajna trombocitopenija, atopija, celična in humoralna imunska pomanjkljivost, tveganje za razvoj avtoimunskih bolezni in hematoloških malignih novotvorb pa se večkrat poveča..
Glede na rezultate kliničnih raziskav tujih medicinskih klinik ima približno 84% bolnikov z Wiskott-Aldrichovim sindromom klasično klinično sliko, značilno za trombocitopenijo. Poleg tega jih približno 20% trpi za različnimi hematološkimi motnjami, približno 5% pa ima le simptome nalezljivih bolezni. Izključno ekcem brez dodatnih znakov drugih bolezni se ni pojavil pri nobenem od udeležencev študije.
Ker bolezen spada v kategorijo X-kromosomsko recesivnih bolezni, se pojavlja predvsem pri dečkih. Študije, usmerjene v izolirano identifikacijo prizadetega območja gena, so pokazale, da se gen nahaja na območju kromosoma X 11.22-23, njegova ekspresija je omejena na celice hematopoetskega izvora.
Raziskovalci so ugotovili veliko različnih mutacij, ki motijo vezavo proteinov Cdc42 in Rac GTPaz. Ti proteini sodelujejo pri tvorbi citoskeleta limfocitov. Aktini citoskeleta so odgovorni za celične funkcije: rast, endocitoza, eksocitoza in citokineza.
Wiskott-Aldrichov sindrom povzročajo različne mutacije v genu, ki kodira določen protein. Gen za to bolezen se nahaja na X kromosomu, in sicer na območju Xp11.22-23. Moški otrok, rojen ženskemu nosilcu mutacije, ima 50-odstotno možnost za to bolezen, ženski otrok pa 50-odstotno možnost, da postane nosilec sindroma.
Tako je edini vzrok Wiskott-Aldrichovega sindroma genetski prenos mutantnega gena.
Z izgubo materinih imunoglobulinov G (IgG) se pri novorojenčkih s to vrsto mutacije začnejo razvijati različne okužbe, najpogosteje otitis media v starosti 4-8 mesecev. Pnevmonija, sepsa, meningitis, pnevmokokne okužbe, hemofilične okužbe tipa B (Hib) in Staphylococcus aureus niso izključeni.
Bolezen je lahko blaga ali huda. Približno 81% bolnikov trpi za ekcemom v povezavi z drugimi boleznimi. Lahko se razvijejo resni zapleti, kot so absces, eritroderma. Razvija alergije na mleko ali drugo hrano, na primer oreščke.
Simptomi Wiskott-Aldrichovega sindroma so številni in se pojavijo glede na prisotnost komorbidnosti ali drugih dejavnikov. Za natančno diagnostično sliko je potrebno opazovanje pacientovega videza in nadzor duševnega in telesnega razvoja.
Glavni simptomi so naslednji:
Koža postane gosta, sijajna, poprime rdeč ali bordo odtenek. Nekatera področja postanejo groba, trda in boleča.
Simptomi drugih organov v telesu:
Nevrološki simptomi:
V prvem letu otrokovega življenja se sindrom Wiskott-Aldrich manifestira v značilni trojici simptomov:
Ker otrok, mlajši od enega leta, še ne zna govoriti in si natančno razložiti, kje čuti bolečino, lahko bolezen prepoznamo po očitnih znakih, kot so krvava driska, hitro pojavljajo modrice in petehije, pa tudi glivične okužbe na ustni sluznici in spolovilih. Včasih je kompleksna kombinacija treh simptomov odsotna, namesto tega pa jo je mogoče opaziti:
Pri bolnih otrocih popkovina rana dolgo ne zaceli. Razvoj ekcema je lahko od blagega do hudega. Lajšanje bolezni prinaša nego z vlažilnimi kremami in steroidnimi kremami.
Alergijski rinitis je tudi pogost simptom. Odrasli bolniki z Wiskott-Aldrichovim sindromom razvijejo avtoimunske bolezni in maligne novotvorbe, zlasti ne-Hodgkinov limfom.
Trenutno zdravljenje sindroma Wiskott-Aldrich temelji na pravočasnem odpravljanju simptomov. Izogibati se je treba uporabi aspirina in drugih nesteroidnih protivnetnih zdravil, saj lahko ovirajo kakovost delovanja trombocitov. Zaščitna čelada lahko zaščiti majhne otroke pred možgansko krvavitvijo, ki je posledica travmatične poškodbe možganov pred padci. Bolnikom s posebej nizkim številom trombocitov priporočamo transfuzijo trombocitov ali odstranitev vranice (splenektomija). Za pogoste okužbe so indicirani intravenski imunoglobulini..
Anemijo odpravimo z jemanjem pripravkov, ki vsebujejo železo.
Ker gre pri Wiskott-Aldrichovem sindromu najprej za disfunkcijo hematopoetskih tkiv, je velika verjetnost za ozdravitev dana s presaditvijo matičnih celic, opravljeno s transfuzijo popkovnične krvi ali presaditvijo kostnega mozga..
Na osnovi materialov:
Donald A Dibbern, mlajši, dr. Med. Glavni urednik: dr. Michael A Kaliner
Robert A Schwartz, dr. Med., MPH; Glavni urednik: dr. Harumi Jyonouchi
Lister Hill National Center za biomedicinske komunikacije
Wikipedija, brezplačna enciklopedija
Bostonska otroška bolnišnica
AChZ - anemija kroničnih bolezni
IVIG - intravenski imunoglobulini
G-CSF - faktor, ki stimulira kolonijo granulocitov
DNK - deoksiribonukleinska kislina
Gastrointestinalni trakt - prebavila
KM - kostni mozeg
CT - računalniška tomografija
LPU - zdravstvena in preventivna ustanova
Ministrstvo za zdravje - Ministrstvo za zdravje
ICD-10 - Mednarodna klasifikacija bolezni 10. revizija
MRI - slikanje z magnetno resonanco
PCR - verižna reakcija polimeraze
RCT - randomizirana kontrolirana preskušanja
RNA - ribonukleinska kislina
GVHD - bolezen cepiva proti gostitelju
RF - Ruska federacija
HSCT - presaditev hematopoetskih matičnih celic
Ultrazvok - ultrazvočni pregled
FNKTS DGOI - Zvezni znanstveni in klinični center za otroško hematologijo, onkologijo in imunologijo
XC - vrsta dedovanja, vezana na X
CNS - centralni živčni sistem
CD - grozd diferenciacije - grozd diferenciacije
CRP - C-reaktivni protein
GPP-ji - točke dobre prakse
HLA - humani levkocitni antigeni - antigeni histokompatibilnosti človek
Intravenski imunoglobulini so pripravki, ki vsebujejo pretežno normalen humani IgG. Izdelano iz združene plazme tisoč zdravih darovalcev z uporabo posebnih metod čiščenja in inaktivacije virusov.
Verižna reakcija polimeraze - metoda molekularne biologije, ki vam omogoča, da razširite (pomnožite) določen odsek DNK
Sekvenciranje DNK - določanje njegovega nukleotidnega zaporedja. Kot rezultat sekvenciranja dobimo opis primarne strukture linearne DNK v obliki nukleotidnega zaporedja v besedilni obliki.
Splenektomija - kirurško odstranjevanje vranice
Presaditev hematopoetskih matičnih celic je metoda zdravljenja nekaterih dednih in pridobljenih hematoloških, onkoloških in imunskih bolezni, ki temelji na nadomeščanju bolnikove lastne patološke hematopoeze z normalno hematopoezo darovalca.
Trombocitopenija - zmanjšanje števila trombocitov v periferni krvi.
X-vezana vrsta dedovanja - dedovanje mutacij v genih, ki se nahajajo na X kromosomu. V tem primeru so samice ponavadi asimptomatski prenašalci, zaradi bolezni pa trpijo samo moški.
Wiskott-Aldrichov sindrom (SVO) je primarna kombinirana imunska pomanjkljivost, ki spada v skupino jasno opredeljenih (sindromnih) imunskih pomanjkljivosti, z X-vezano vrsto dedovanja, za katero je poleg imunoloških motenj značilna trombocitopenija z majhno velikostjo trombocitov in atopični dermatitis, povečana nagnjenost k razvoju avtoimunske in tumorske bolezni [1,2].
Trenutno je sindrom Wiskott-Aldrich bolezen z enotno gensko lezijo - WAS (Wiskott-Aldrichov sindrom), ki se nahaja na Chp11.23 [3,4]. Protein WASP (protein Wiskott-Aldrich sindroma), ki ga kodira, se eksprimira izključno v hematopoetskih celicah. Potreben je za reorganizacijo celičnega citoskeleta, ki ima pomembno vlogo pri takih funkcijah celice, kot so tvorba imunoloških sinaps, gibanje celic, tvorba lamelopodija in gibanje beljakovin znotraj celice [5]. Genske mutacije vodijo k znatnemu zmanjšanju ali popolni odsotnosti proteina WASP. Resnost manifestacij je pri bolnikih s SIR različna in delno korelira s koncentracijo beljakovin v celicah, kar je posledično odvisno od lokacije in vrste mutacije. Tako napačne mutacije 1 in 2 eksonov običajno vodijo do blažjega poteka bolezni [6].
Geneza trombocitopenije pri SVR ni popolnoma razjasnjena. Očitno je ta mehanizem drugačen od mehanizma pri imunski trombocitopeniji. Razpoložljive študije kažejo, da ima trombocitopenija pri Wiskott-Aldrichovem sindromu kompleksno patogenezo in jo povzroči povečano uničenje okvarjenih trombocitov [7].
Wiskott-Aldrich sindrom je bolezen, povezana z X, ki prizadene moške. Vendar pa obstajajo poročila o osamljenih primerih bolezni pri deklicah (povezanih z nenamerno inaktivacijo zdravega kromosoma X) [8]. V populaciji se Wiskott-Aldrichov sindrom pojavlja s pogostostjo vsaj 1 od 50-100.000 dečkov [9].
1.4 Kodiranje v skladu z ICD-10
D82.0 - Wiskott-Aldrichov sindrom
Trenutno ni enotne klasifikacije Wiskott-Aldrichovega sindroma. Najpogosteje uporabljeni točkovni sistem je opisan v članku Zhu in sod., 1998 [10]. Ta sistem temelji na trditvi, da imajo vsi bolniki z Wiskott-Aldrichovim sindromom mikrotrombocitopenijo, vendar je lahko imunska pomanjkljivost različne resnosti. Zgodovina ekcema ali blag, ozdravljiv ekcem in blage, redke okužbe, ki se odpravijo brez zapletov, ne ustrezajo blagemu poteku Wiskott-Aldrichovega sindroma (1-2 točki). Hudi ekcemi, pomembne okužbe, avtoimunske bolezni in maligne novotvorbe so značilni za tako imenovani klasični Wiskott-Aldrichov sindrom, katerega resnost je ocenjena na 3-4 točke (zmerno) in 5 točk (hudo).
Poleg tega nekateri avtorji ločijo klasični Wiskott-Aldrichov sindrom in najmehkejšo različico bolezni, za katero je značilna samo izolirana trombocitopenija, zgodovinsko pa jo imenujemo XLT (X-vezana trombocitopenija - X-vezana trombocitopenija). XLT ustreza resnosti tečaja 1 točke.
Zanimivo je, da mutacije gena WAS, ki vodijo do nenehno aktivne konformacije proteina WASP, povzročijo razvoj hude nevtropenije [11]. Ti bolniki nimajo simptomov, značilnih za Wiskott-Aldrichhov sindrom, zato to stanje spada v skupino hude prirojene nevtropenije in je razpravljano v ustreznih oddelkih priporočil..
Glede na soglasje Evropskega združenja za imunsko pomanjkljivost (ESID) je za potrditev diagnoze SVO potrebna kombinacija znakov [12]:
1. eden od naslednjih:
- ponavljajoče se virusne ali bakterijske okužbe
- avtoimunska bolezen (vključno z vaskulitisom)
- zmanjšano izražanje proteina WASP v mononuklearnih celicah periferne krvi
- kršitev proizvodnje protiteles kot odgovor na n apolasaharidne antigene ali pomanjkanje hemaglutininov
- družinska anamneza SVO
2.trombocitopenija manjša od 100.000 / μL (v dveh študijah) pri moškem bolniku
3.Zmanjšanje velikosti trombocitov manj kot 7,5 fl
Pacientovi starši se običajno pritožujejo nad manifestacijami petehialnega izpuščaja, ekhimoze pri dojenčku v prvih mesecih življenja, pogosto - suhosti, srbenja kože, prisotnosti krvi v blatu otroka in stanjšano blato stolice. Kasneje se pojavijo pritožbe zaradi pogostih, hudih okužb.
Pri zbiranju družinske anamneze je treba biti pozoren na primere ponavljajočih se hudih okužb in / ali smrti dečkov v zgodnji starosti s kliniko nalezljivih bolezni in / ali krvavitev v generacijah ob bolnikovi materi.
Bolniki s SVR so lahko omamljeni. Pomembno je biti pozoren na prisotnost petehije, ekhimoze, manifestacije atopijskega dermatitisa, prisotnost okuženih žarišč. Za bolnike z WAS je značilna lokalizirana ali generalizirana limfadenopatija. Pri bolnikih z WAS pogosto opazimo hepatosplenomegalijo [13, 14].
Moč priporočila A (stopnja dokazov - 1).
Pripombe: Najpogostejša manifestacija Wiskott-Aldrichovega sindroma je trombocitopenija s zmanjšanjem volumna trombocitov. Zmanjšan volumen trombocitov je skoraj edinstven simptom, ki omogoča diferencialno diagnozo z drugimi trombocitopenijami.
Moč priporočila B (stopnja dokazov - 2).
Moč priporočila A (stopnja dokazov - 1).
Opombe: Splošni krvni test pogosto odkrije zmerno limfopenijo, pogosto anemijo, katere geneza ni popolnoma razjasnjena. Ker pa je najpogostejši avtoimunski zaplet SIR hemolitična anemija, je treba to upoštevati in opraviti diferencialno diagnozo..
Moč priporočila A (stopnja dokazov - 1).
Opombe: Imunske motnje pri Wiskott-Aldrichovem sindromu vključujejo tako humoralne kot celične motnje. Žal so indeksi imunoglobulinov v krvi in fenotipizacija limfocitov pri Wiskott-Aldrichovem sindromu nespecifični. Kršitve imunosti T-celic vključujejo predvsem limfopenijo, ki jo pri Wiskott-Aldrichovem sindromu opazujemo že od zgodnje mladosti. Bolniki imajo v večji meri zmanjšane limfocite CD8 +. Poleg tega je opaziti zmanjšanje mitogenega odziva. Pogosta značilnost imunofentiranja limfocitov pri bolnikih z Wiskott-Aldrichovim sindromom je relativno in absolutno povečanje naravnih celic ubijalk. Pri humoralni povezavi pogosto opazimo zmerno znižanje B-limfocitov, znižanje ravni IgM, normalno ali znižano raven IgG, povečanje IgA in IgE.
Moč priporočila A (stopnja dokazov - 1).
Opombe: Študija izražanja WASP omogoča ne le potrditev diagnoze z veliko mero verjetnosti, ampak tudi navajanje napovedi bolezni glede na koncentracijo tega proteina. Bolniki z nič izraženostjo WASP imajo slabšo prognozo.
Moč priporočila A (stopnja dokazov - 1).
Opombe: Zaznavanje mutacij genov WAS poteka s pomočjo verižne reakcije s polimerazo in naknadnim sekvenciranjem dobljenih produktov.
Moč priporočila B (stopnja dokazov 2).
Opombe: Serološki testi pri bolnikih s SVR niso informativni in jih ne bi smeli uporabljati. Za virološko stanje pacienta je značilno kvantitativno (po možnosti) ali kvalitativno določanje virusov s pomočjo verižne reakcije s polimerazo (PCR) v krvi, blatu, cerebrospinalni tekočini, bronho-alveolarnem izpiranju, materialu za biopsijo. Ne smemo pozabiti, da odsotnost viremije ni dokaz negativnega virološkega statusa; v primeru poškodb določenih organov (do biopsije) je treba preučiti ustrezne medije. Kulture biomateriala (za rastlinstvo in glive) z določitvijo občutljivosti na antibiotike iz sluznic, žarišč okužbe (vključno s kulturo krvi in urina z ustreznimi simptomi), pa tudi kultur iztrebkov, bronhoalveolarnega izpiranja, cerebrospinalne tekočine in biopsijskega materiala je treba vedno izvajati ob prisotnosti kužnih žarišč.
Moč priporočila B (stopnja dokazov 2).
Opombe: Ker je presaditev hematopoetskih matičnih celic (HSCT) za SVR daleč glavna metoda zdravljenja, je treba takoj po diagnozi SVR in določitvi indikacij opraviti tipkanje HLA s sorojenci, starši (če ni brata in sester) ali preskusiti iskanje nepovezanega darovalca. do TGSK.
Moč priporočila A (stopnja dokazov - 1).
Vsi bolniki so indicirani za ultrazvočno preiskavo trebušne votline in retroperitonealnega prostora za oceno vključenosti notranjih organov.
V prisotnosti akutnih nalezljivih simptomov - rentgen prsnega koša, sinusov v dinamiki. Če sumite na prisotnost pljučnice, pa tudi limfoproliferativne bolezni, priporočamo, da s kontrastom opravite računalniško tomografijo prsnih in trebušnih votlin..
Če obstajajo ustrezne klinične indikacije, se opravijo druge instrumentalne študije..
Če sumite na hemokolitis, se opravijo skatologija in analiza fekalne okultne krvi. Glede na to, da je poškodba ledvic pogosta manifestacija SIR, je potreben splošni pregled urina in, če je navedeno, posebni testi. Pri bolnikih s SVR se takšne raziskovalne metode pogosto uporabljajo kot punkcija kostnega mozga, biopsija bezgavk, glede na indikacije - drugi organi, namenjeni predvsem izključevanju onkološkega procesa.
V povezavi s pogostimi virusnimi poškodbami oči pri bolnikih s SVO je potreben pregled pri oftalmologu, tudi v reži z žarnico. V primeru poškodbe pljuč se opravi bronho-alveolarno izpiranje, v primeru poškodbe osrednjega živčnega sistema - ledvena punkcija, ki ji sledi mikrobiološka in virološka preiskava medijev.
Diferencialno diagnozo je treba opraviti predvsem z:
? druge prirojene rombocitopenije,
? druge primarne imunske pomanjkljivosti, z razvojem imunske trombocitopenije ali trombocitopenije druge geneze (družinska hemafagocitna limfohistiocitoza, avtoimunski limfoproliferativni sindrom itd.)
Cilj zdravljenja: zagotoviti normalno rast in razvoj otroka, ki je blizu običajni življenjski dobi, ohraniti delovno sposobnost v mladostništvu in odraslosti, zagotoviti boljšo kakovost življenja pacienta
Trdnost priporočil B
Opombe: Od trenutka diagnoze morajo bolniki z Wiskott-Aldrichovim sindromom prejemati stalno nadomestno zdravljenje z intravenskimi imunoglobulini, če je nakazano, profilaktično zdravljenje z antibakterijskimi, protivirusnimi in protiglivičnimi zdravili, zdravljenje zapletov.
Trdnost priporočil C.
Trdnost priporočil B
Moč priporočil A
Opombe: Ker imajo pacienti z Wiskott-Aldrichovim sindromom kršitev proizvodnje protiteles kot odziv na številne vrste antigenov, je profilaktično zdravljenje z intravensko transfuzijo imunoglobulinov indicirano za skoraj vse bolnike z Wiskott-Aldrichhov sindromom. Izvaja se v standardnih odmerkih 400–600 mg / kg enkrat na 4 tedne, ne glede na raven IgG. V redkih primerih blagega poteka bolezni je možno ne izvajati nadomestnega zdravljenja IVIG, vendar je za sprejetje takšne odločitve potrebna ocena proizvodnje specifičnih protiteles (na primer s cepljenjem bolnika in oceno sinteze po cepljenju protiteles).
Trdnost priporočil B
Opombe: Glukokortikoidna mazila in kreme so običajno učinkovita, vendar so včasih potrebni kratki tečaji sistemskih glukokortikoidov. Pogosto uporaba antibiotikov vodi do oslabitve simptomov dermatitisa, kar kaže na vpliv bakterijskega dejavnika na njegov razvoj. Upoštevajte alergije na hrano in ustrezno prilagodite svojo prehrano.
Moč priporočil B [16-17]
Za razvoj hudih okužb je potrebna antibiotična terapija širokega spektra, s potrditvijo virusne narave bolezni - protivirusna zdravila (ganciklovir, aciklovir, drugi). Zdravljenje je predpisano v skladu s standardi zdravljenja posameznih bolezni
Moč priporočil A
Opombe: Stopnja preživetja bolnikov z Wiskott-Aldrichovim sindromom po HSCT od HLA-identičnih (človeških levkocitnih antigenov - človeški levkocitni antigen) presega 80% [16,17]. v vsakem določenem centru. Praviloma se za SVR uporabljajo mioabaltični kondicioniranje (glejte standarde HSCT). Cilj zdravljenja: popolno okrevanje pacienta.
Trdnost priporočil C-D
Trenutno obstajajo aktivne klinične študije, ki bodo omogočile rutinsko uporabo genske terapije pri SIR [21-22].
Diagnoza in izbira odmerkov zdravil se opravi v bolnišnici ali dnevni bolnišnici, trajanje hospitalizacije je običajno 14-21 dni. V prihodnosti se bolnik premesti pod dispanzerski nadzor pediatra (če obstaja položaj - imunolog) v kraju stalnega prebivališča. Preventivno zdravljenje se izvaja ambulantno, dolgo - do HSCT ali vse življenje. Bolnike in njihove družine je treba usposobiti za pravila osebne higiene.
Laboratorijske in instrumentalne raziskave
? Splošni klinični krvni test (potreben je izračun formule levkocitov) se izvede 1-krat v 2-3 mesecih, glede na indikacije - pogosteje.
? Biokemijski krvni test z določitvijo aktivnosti jetrnih encimov, C-reaktivnega proteina - 1-krat v 6 mesecih, glede na indikacije - pogosteje.
? Splošna analiza urina - 2-krat na leto in za interkutne bolezni.
? Elektrokardiografija - enkrat letno.
? Ultrazvok trebuha - enkrat letno.
? Rentgen prsnega koša - enkrat letno.
Pogostost pregledov s strani specialistov, ki so izvajali terapijo
Imunolog v prvem letu opazovanja pregleda bolnika 1-krat v 3 mesecih, nato - 1-krat v 6 mesecih. S pogostimi / kroničnimi nalezljivimi boleznimi - pogosteje.
Pogostost kontrolnih pregledov s strani specialistov sorodnih specialnosti:
? pregled kirurga - enkrat letno;
? pregled pri oftalmologu - enkrat na 6 mesecev;
? Pregled zobozdravnika - enkrat letno;
? pregled otolaringologa - enkrat letno.
Cepljenje pred HSCT ni indicirano.
Rehabilitacija po HSCT mora vključevati cepljenje v skladu z nacionalnim koledarjem, če je potrebno - posvetovanje s psihologom, strokovnjaki za vadbeno terapijo.
Preventivni ukrepi vključujejo medicinsko in genetsko svetovanje družin in prenatalno diagnostiko, ki se izvaja z molekularno genetsko raziskavo vzorca horionske biopsije z odkrivanjem mutacije v ustreznem genu [21], ki preprečuje rojstvo drugih bolnikov s to boleznijo v družinah SIR.
Prognoza: Z uspešnim HSCT je napoved kakovosti in življenjske dobe na splošno ugodna, v veliki meri jo določa resnost kroničnih žarišč okužbe in poškodbe organov, ki nastanejo v času presaditve. Povprečna pričakovana življenjska doba bolnikov z Wiskott-Aldrichovim sindromom brez HSCT je trenutno 11 let (razen blagega poteka bolezni - X-vezane trombocitopenije - v kateri je pričakovana življenjska doba blizu običajne) [16-18]
Glede na konzervativno terapijo je mogoče ostati v otroškem timu, pod pogojem, da se bolniki izognejo travmatičnim situacijam. Možni so brezkontaktni športi (plavanje itd.).
Izbira poklica: Brez izvajanja HSCT se je treba izogibati poklicem, povezanim z morebitnimi poškodbami, pa tudi potrebam po pogostih potovanjih z letali in vlaki, dolgih potovanjih v javnem prevozu.... Za uspešno presaditev ni omejitev.
Brez HSCT plodnost običajno ne trpi, po HSCT je možna neplodnost.
Družinsko svetovanje in prenatalna diagnoza [23].
Družina bolnika z Wiskott-Aldrichovim sindromom
Prenatalna diagnoza je potrebna za vse nadaljnje nosečnosti matere v tej ali drugih porokah. Treba je preizkusiti prevoz mutacije pacientovih sester, vseh sester matere v rodni dobi, glede na indikacije - druge sorodnice žensk.
Bolni Wiskott-Aldrichov sindrom
Prenatalna diagnoza ni indicirana, saj je tveganje za bolezen pri dečkih odsotno, pri deklicah je manj kot 0,1% Vendar so vse hčere pacienta nosilke mutiranega gena, potrebujejo družinsko svetovanje.
Kriterij kakovosti
Vrednost
Zbrana je bila družinska anamneza, da bi ugotovili naravo dedovanja bolezni, povezane z X, in identificirali druge družinske člane, ki bi lahko zboleli za to boleznijo v fazi primarne diagnoze
Za oceno resnosti hemoragičnega sindroma v fazi primarne diagnoze so bili opravljeni anamneza in fizični pregled
Anamneza in fizični pregled sta bila izvedena z namenom prepoznavanja nalezljivih in imunskih lezij (pljučnica, hemokolitis, atopijski dermatitis, horioretinitis) v fazi primarne diagnoze (če obstaja sum Wiskott-Aldrichovega sindroma)
Ocena potrebe po nujnih medicinskih ukrepih (zaustavitev krvavitve) v fazi primarne diagnoze
Laboratorijski (klinični krvni test z določitvijo števila trombocitov, biokemijski krvni test, klinična analiza urina, koagulogram, določitev okužbe s HIV, virusi hepatitisa B in C) in instrumentalni (EKG, ultrazvok trebušne votline, rentgen prsnega koša) metode pregleda, ocena stopnje resnosti stanja bolnik v fazi primarne diagnoze
Na stopnji primarne diagnoze je bil izveden poglobljen laboratorijski pregled (določitev serumskih imunoglobulinov, specifičnih protiteles po cepljenju, fenotipizacija limfocitov v krvi)
Izvedena je bila virološka študija, s katero smo na stopnji primarne diagnoze izključili poškodbe virusnih organov po metodi PCR (ob upoštevanju imunske pomanjkljivosti in pomanjkanja informacijske vsebine metod serološkega pregleda).
Molekularno genetsko študijo gena WASP smo izvedli s sekvenciranjem, da bi identificirali mutacije tega gena v fazi primarne diagnoze
Pacient in njegova družina so obveščeni o potrebi presaditve matičnih celic za zdravljenje bolezni
Opravljeno je bilo družinsko genetsko svetovanje pacienta, njegove ožje družine in drugih sorodnikov, da bi jih seznanili s tveganji bolezni pri potomcih pacienta / družinskih članov
Odkrivanja hemoragičnih zapletov bolezni (hemoragični kolitis, intrakranialna krvavitev) so bili izvedeni od odkritja Wiskott-Aldrichovega sindroma
Raziskave so bile izvedene za ugotavljanje nalezljivih in imunskih zapletov bolezni (pljučnica, virusni horioretinitis itd.) Najpozneje v 5 dneh od odkritja Wiskott-Aldrichovega sindroma
Molekularno genetsko študijo gena WASP smo izvedli s sekvenciranjem, da bi ugotovili mutacije tega gena najpozneje v 4 tednih od odkritja Wiskott-Aldrichovega sindroma
Pacient in njegova družina so obveščeni o potrebi presaditve matičnih celic, da bi zdravili bolezen od trenutka, ko je potrjena diagnoza Wiskott-Aldrichovega sindroma.
HIP-tipkanje pacienta in njegovih bratov in sester je bilo izvedeno z namenom iskanja sorodnega darovalca za HSCT najpozneje v 8 tednih od trenutka prejema soglasja bolnika / njegovih staršev, da opravi HSCT
Nepovezanega darovalca so iskali po HSCT, če ni bilo bratov in sester najpozneje v 8 tednih od trenutka, ko je prejel soglasje bolnika / njegovih staršev, da opravi HSCT
Diagnozo Wiskott-Aldrichovega sindroma so potrdili z molekularno genetskimi metodami kot rezultat začetnega pregleda
Vsi nalezljivi in imunski zapleti bolezni so bili ugotovljeni kot posledica fizikalnih, laboratorijskih, instrumentalnih, radioloških metod pregleda
Terapija je bila izvedena za odpravo trombocitopenije najpozneje v 2 dneh od trenutka odkritja življenjsko nevarnih hemoragičnih zapletov (v primeru razkritja življenjsko nevarnega hemoragičnega sindroma)
Izvajali smo redno nadomestno zdravljenje z intravenskimi imunoglobulinskimi pripravki
Sprejeti so bili ukrepi za pripravo / izvedbo presaditve hematopoetskih matičnih celic s soglasjem bolnika / staršev
1. Bousfiha A, Jeddane L, Al-Herz W, Ailal F in sod. Fenotipska klasifikacija IUIS za 2015 za primarne imunske pomanjkljivosti J Clin Immunol 2015, 35 (8): 727-738
2. Otroška imunologija. Praktični vodnik za otroške bolezni, Ed. A.Yu. Shcherbina in E.D. Pašanov. M.: Medpraktika-M; 2006.
3. Derry J.M.J., Ochs H.D., Francke U. Izolacija novega gena, ki je bil mutiran v Wiskott-Aldrichovem sindromu. 1994.78: 635–644.
4. Derry J.M., Kerns J.A., Weinberg K.I. et al. Mutacije genov WASP pri Wiskott-Aldrichovem sindromu in X-vezani trombocitopeniji. Hum. Mol. Genet. 1995.4: 1127-1132.
Balaš Dmitrij Nikolajevič - doktor medicinskih znanosti, član Nacionalnega združenja strokovnjakov s področja primarnih imunskih pomanjkljivosti, član Nacionalnega društva za otroško hematologijo in onkologijo, član Evropskega društva za imunske pomanjkljivosti
Rumjancev Aleksander Grigorijevič - doktor medicinskih znanosti, profesor, akademik Ruske akademije medicinskih znanosti, predsednik Nacionalnega združenja strokovnjakov za področje primarnih imunskih pomanjkljivosti, član Nacionalnega društva za otroško hematologijo in onkologijo, član Evropskega društva za hematologijo
Shcherbina Anna Yurievna - doktorica medicinskih znanosti, izvršna direktorica Nacionalnega društva strokovnjakov za področje primarnih imunskih pomanjkljivosti, članica Nacionalnega društva za otroško hematologijo in onkologijo, članica Evropskega društva za imunske pomanjkljivosti
Konflikt interesov: Sherbina A.Yu. v zadnjih 5 letih predava s podporo CSL Behring, Kedrion, Biotest, RFarm, ki so proizvajalci / distributerji intravenskih imunoglobulinskih pripravkov.
Ciljna publika teh kliničnih smernic:
Tabela P1 - Ravni zanesljivosti dokazov
Raven zaupanja
Vir dokazov
I (1)
Možne randomizirane kontrolirane preskuse
Zadostno število raziskav z zadostno močjo, ki vključujejo veliko število bolnikov in pridobijo veliko količino podatkov
Vsaj eno dobro zasnovano randomizirano kontrolirano preskušanje
Reprezentativni vzorec bolnikov
II (2)
Možnostne, randomizirane ali ne randomizirane študije z omejenimi podatki
Več študij z majhnim številom bolnikov
Dobro zasnovana perspektivna kohortna študija
Metaanalize so sicer omejene, a dobre
Rezultati niso reprezentativni za ciljno populacijo
Dobro zasnovane študije o nadzoru primerov
III (3)
N randomizirana kontrolirana preskušanja
Nezadostno nadzorovane študije
Naključna klinična preskušanja z vsaj 1 pomembnimi ali vsaj tremi manjšimi metodološkimi napakami
Retrospektivne ali opazovalne študije
Klinična serija opazovanja
Sporni podatki, ki preprečujejo dokončno priporočilo
IV (4)
Strokovno mnenje / podatki iz poročila strokovne komisije, eksperimentalno potrjeni in teoretično utemeljeni
Tabela P2 - Stopnje prepričljivosti priporočil
Raven verodostojnosti
Opis
Dešifriranje
A
Priporočilo temelji na visoki stopnji dokazov (vsaj 1 prepričljiva objava I stopnje dokazov, ki kaže na veliko korist pred tveganjem)
Metoda / terapija prve vrstice; ali v kombinaciji s standardno tehniko / terapijo
B
Priporočilo temelji na povprečni ravni dokazov (vsaj 1 dokončna objava dokazov stopnje II, ki kažejo znatno korist nad tveganjem)
Metoda / terapija druge vrstice; bodisi v primeru zavrnitve, kontraindikacije ali neučinkovitosti standardne tehnike / terapije. Priporočljivo je spremljanje neželenih učinkov
C
Priporočilo temelji na šibki stopnji dokazov (vendar vsaj 1 prepričljiva objava stopnje III, ki kaže veliko korist pred tveganjem) ali
ni prepričljivih dokazov o koristi ali tveganju)
Na to metodo / terapijo ni ugovorov ali nasprotovanja nadaljevanju te metode / terapije
Priporočljivo v primeru zavrnitve, kontraindikacije ali neučinkovitosti standardne metode / terapije, če ni stranskih učinkov
D
Pomanjkanje prepričljivih publikacij stopnje I, II ali III, ki kažejo znatno korist nad tveganjem, ali prepričljivih dokazov stopnje I, II ali III, ki kažejo na veliko tveganje nad koristjo
Postopek posodabljanja kliničnih smernic - revizija enkrat na 3 leta.
Wiskott-Aldrichhov sindrom (WAS) je gensko določena bolezen, ki temelji na razpadu (mutaciji) gena WAS. Bolezen je podedovana X-vezana - razpad se prenaša po ženski liniji, vendar imajo samo moški simptome bolezni. Kot posledica te genetske okvare ima bolnik zmanjšanje števila trombocitov (trombocitopenija) in poškodbe imunskega sistema, kar se kaže s povečano pogostostjo okužb, avtoimunskih in malignih bolezni, pa tudi atopijskim dermatitisom..
Pri različnih bolnikih ima lahko bolezen različno stopnjo resnosti: od izolirane, včasih celo prekinitvene trombocitopenije z minimalnimi manifestacijami krvavitve do resne bolezni s hudimi nalezljivimi in avtoimunskimi sindromi.
Krvavitve
Ker se trombocitopenija praviloma opazi že od rojstva, se lahko bolezen najprej manifestira s krvavitvami iz popkovnične rane, pa tudi s simptomi, kot so kri, krvavitve v sklereh oči, kri v urinu, modrice na koži. Najbolj zapleten zaplet je smrtno ogrožajoča intrakranialna in gastrointestinalna krvavitev. Krvavitev je glavni vzrok smrti pri Wiskott-Aldrichovem sindromu.
Dermatitis
Ekcem ali atopijski dermatitis različne resnosti se pojavlja praviloma v prvem letu življenja in ga pogosto spremlja okužba (izpuščaj) lezij. Pri bolnikih z blagim potekom Wiskott-Aldrichovega sindroma je dermatitis lahko odsoten ali blag, prehoden..
Nalezljive manifestacije
Večina bolnikov z Wiskott-Aldrich sindromom s starostjo razvije progresivne znake imunske pomanjkljivosti. Zaradi kršitev humoralne in celične imunosti pri bolnikih z zmernim ali hudim potekom Wiskott-Aldrichovega sindroma opazimo pogoste okužbe, ki jih pogosto najdemo že v prvih 6 mesecih življenja. Med njimi so najpogostejši gnojni otitis (78%), sinusitis (24%) in pljučnica (45%). Sepso so opazili pri 24% bolnikov, meningitis v 7%, okužbe prebavil pa v 13%. Najpogostejši povzročitelji so H. influenzae, S.. pneumoniae in drugi inkapsulirani patogeni. Manj pogoste so virusne okužbe, ki jih primarno povzročajo citomegalovirusi s poškodbami oči, črevesja, centralnega živčnega sistema in drugih organov. Glivične bolezni so redke, razen kožnih manifestacij okužbe z C. albicans. Pri bolnikih z blagim Wiskott-Aldrichovim sindromom pogoste okužbe morda ne omenjamo.
Avtoimunske bolezni
Avtoimunske motnje so opažene pri 40% bolnikov z Wiskott-Aldrichovim sindromom. Najpogostejše so hemolitična anemija, vaskulitis in različne poškodbe ledvic. Avtoimunske motnje so značilne za hudo bolezen. Nekateri ljudje razvijejo več kot eno avtoimunsko bolezen. Pri bolnikih s sindromom Wiskott-Aldrich poleg trombocitopenije kot osnovne bolezni pogosto opazimo avtoimunsko trombocitopenijo..
Maligne novotvorbe
Maligne novotvorbe so pogostejše pri odraslih ali mladostnikih z Wiskott-Aldrichovim sindromom, vendar se lahko pojavijo tudi pri otrocih. Povprečna starost razvoja malignih novotvorb pri bolnikih z Wiskott-Aldrichovim sindromom je 9,5 let. Pred dobo presaditve hematopoetskih matičnih celic (HSCT) je pojavnost tumorskih bolezni pri bolnikih z Wiskott-Aldrichovim sindromom, starejšim od 5 let, v povprečju znašala 18–20%.
Pri bolnikih s SIR je pogosto pomembno povečanje bezgavk, predvsem cervikalnih in submandibularnih skupin, katerih vzrok ni popolnoma razjasnjen. Limfadenopatija je lahko povezana z dolgoletnim okuženim dermatitisom.
Zdravljenje
HSCT je glavno zdravljenje Wiskott-Aldrichovega sindroma. Uspešen HSCT vodi do popolnega okrevanja bolnika. Stopnja preživetja bolnikov z Wiskott-Aldrichovim sindromom po HSCT presega 80%. HSCT se izvaja od združljivega zdravega brata / sestre, nepovezanega združljivega darovalca ali enega od staršev. V fazah priprave na HSCT, pa tudi v redkih primerih blage bolezni, morajo bolniki dobiti zdravljenje z intravenskimi imunoglobulinskimi pripravki, profilaktično protimikrobno in protivirusno terapijo. Za povečanje števila trombocitov so se zdravila - agonist receptorjev za trombopoetin (romiplostim), dobro izkazala.
Družinsko svetovanje
Pacientova mati ima tveganje, da bo rodila druge fante s SIR v tej ali drugih porokah. V zvezi s tem je potrebna prenatalna ali predimplantacijska diagnoza za vse nadaljnje nosečnosti matere v tej ali drugih porokah. Za določitev tveganja za njihove potomce je treba glede na indikacije drugih ženskih sorodnikov preskusiti prevoz mutacije pacientovih sester, vseh sester matere v rodni dobi..
Pri otrocih bolnika s SVO prenatalna diagnoza ni indicirana, saj je tveganje za bolezen pri dečkih odsotno, pri deklicah je manj kot 0,1%. Vendar so vse hčere pacienta nosilke mutiranega gena, potrebujejo družinsko svetovanje.